NAD+ gehört zu den Molekülen, über die in der Alternsforschung seit einigen Jahren besonders viel geschrieben wird. Der Begriff taucht in wissenschaftlichen Übersichtsarbeiten ebenso auf wie in populären Darstellungen zum Thema Altern. Was sich dahinter verbirgt, ist zunächst reine Biochemie — und die ist gut untersucht.
Dieser Beitrag ordnet ein, was NAD+ im Körper leistet, warum sein Spiegel mit dem Alter sinkt und worin sich die häufig genannten Begriffe NAD+, NMN und NR unterscheiden.
Was NAD+ im Körper leistet
NAD+ steht für Nicotinamidadenindinukleotid. Es ist ein Coenzym, das in jeder lebenden Zelle vorkommt und aus Niacin, also Vitamin B3, sowie dessen Vorstufen gebildet wird.
Seine Aufgaben lassen sich in zwei Gruppen teilen.
Erstens der Elektronentransport. NAD+ nimmt bei Stoffwechselreaktionen Elektronen auf und gibt sie an anderer Stelle wieder ab. Es wechselt dabei zwischen der oxidierten Form NAD+ und der reduzierten Form NADH. Diese Pendelbewegung ist Grundlage der Zellatmung in den Mitochondrien.
Zweitens die Rolle als Cosubstrat. Eine Reihe von Enzymen verbraucht NAD+ tatsächlich, statt es nur zwischenzeitlich umzuwandeln. Dazu zählen die Sirtuine, die Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen, kurz PARP, und das Enzym CD38.
Über diesen zweiten Weg ist NAD+ an Prozessen beteiligt, die weit über die Energiegewinnung hinausgehen: an der Reparatur von DNA-Schäden, an der Umgestaltung des Chromatins, an der Regulation der zellulären Seneszenz und an Funktionen des Immunsystems. Eine Übersichtsarbeit von Covarrubias und Kollegen aus dem Jahr 2021 fasst diese Zusammenhänge ausführlich zusammen.
Warum der NAD+-Spiegel mit dem Alter sinkt
In mehreren Modellorganismen, darunter Nagetiere und Menschen, wurde ein allmählicher Rückgang der NAD+-Konzentration in Geweben mit zunehmendem Alter beobachtet.
Für menschliches Gewebe liegt dazu eine viel zitierte Untersuchung vor. Massudi und Kollegen analysierten 2012 Hautproben von 49 Personen im Alter zwischen null und 77 Jahren. Sie fanden einen deutlichen negativen Zusammenhang zwischen Lebensalter und NAD+-Gehalt. Parallel dazu nahm die Aktivität des Reparaturenzyms PARP mit dem Alter zu, und diese Zunahme war ihrerseits mit niedrigeren NAD+-Werten verknüpft.
Daraus leitet sich eine Erklärung ab, die in der Forschung breit diskutiert wird: Mit dem Alter häufen sich oxidative Schäden an der DNA. Deren Reparatur beansprucht PARP, und PARP verbraucht dabei NAD+. Der Vorrat wird also nicht in erster Linie schlechter nachgebildet, sondern stärker abgebaut.
NAD+ im Zusammenhang der Alternsforschung
Die vielleicht einflussreichste Systematik der Alternsforschung stammt von López-Otín und Kollegen. Ihre 2013 in Cell erschienene Arbeit beschreibt neun Kennzeichen des Alterns, darunter genomische Instabilität, mitochondriale Funktionsstörung, zelluläre Seneszenz und eine veränderte Nährstoffwahrnehmung.
NAD+ berührt mehrere dieser Kennzeichen gleichzeitig — über die DNA-Reparatur, über die mitochondriale Funktion und über die Sirtuine, die zur Nährstoffwahrnehmung gehören. Genau darin liegt der Grund, warum das Molekül in der Alternsforschung so viel Aufmerksamkeit erhält: Es ist kein Randphänomen eines einzelnen Stoffwechselwegs, sondern ein Knotenpunkt.
NAD+, NMN und NR: worin sie sich unterscheiden
Im Zusammenhang mit NAD+ tauchen regelmäßig zwei weitere Abkürzungen auf.
NMN steht für Nicotinamidmononukleotid, NR für Nicotinamidribosid. Beide sind Vorstufen: Der Körper wandelt sie über eigene Enzymwege in NAD+ um. NR wird dabei zunächst zu NMN, dieses anschließend zu NAD+.
Der Unterschied liegt weniger im Ziel als im Weg dorthin. Yoshino, Baur und Imai beschreiben in einer Übersichtsarbeit von 2018, dass sich beide Vorstufen im Körper unterschiedlich verhalten und dass ihr Schicksal davon abhängt, wie die zuständigen Enzyme und Transporter im jeweiligen Gewebe verteilt sind. Die Autoren halten ausdrücklich fest, dass Pharmakokinetik und Verstoffwechselung beider Substanzen weiterhin intensiv untersucht werden.
Für das Verständnis der Diskussion ist vor allem eines wichtig: NAD+, NMN und NR sind chemisch verschiedene Moleküle. Aussagen über eines lassen sich nicht ohne Weiteres auf die anderen übertragen.
Ein Forschungsfeld in Bewegung
Eric Verdin fasste den Stand 2015 in Science dahingehend zusammen, dass sich die zellulären NAD+-Konzentrationen im Alter verändern und dass eine Beeinflussung von Bildung oder Verbrauch in Modellorganismen sowohl die Gesundheitsspanne als auch die Lebensspanne verlängern konnte.
Seither hat sich das Feld deutlich verbreitert. Die Zahl der Arbeiten zu NAD+ und Altern ist stark gestiegen, und die Fragestellungen haben sich von der reinen Grundlagenbiochemie in Richtung physiologischer und klinischer Zusammenhänge verschoben.
Einordnung
NAD+ ist ein gut charakterisiertes Coenzym mit einer Doppelrolle im Stoffwechsel. Dass sein Gewebespiegel mit dem Alter abnimmt, ist in mehreren Organismen einschließlich des Menschen beschrieben. Dass es an mehreren zentralen Alternsprozessen beteiligt ist, ergibt sich aus seiner Funktion als Cosubstrat.
Damit ist NAD+ eines der Moleküle, an denen sich Energiestoffwechsel, DNA-Reparatur und Alternsbiologie berühren. Das erklärt, warum es die Forschung seit Jahren beschäftigt.
Quellen
- Covarrubias AJ, Perrone R, Grozio A, Verdin E. NAD+ metabolism and its roles in cellular processes during ageing. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2021;22(2):119–141. doi:10.1038/s41580-020-00313-x
- Verdin E. NAD+ in aging, metabolism, and neurodegeneration. Science 2015;350(6265):1208–1213. doi:10.1126/science.aac4854
- Yoshino J, Baur JA, Imai S. NAD+ Intermediates: The Biology and Therapeutic Potential of NMN and NR. Cell Metabolism 2018;27(3):513–528. doi:10.1016/j.cmet.2017.11.002
- Massudi H, Grant R, Braidy N, Guest J, Farnsworth B, Guillemin GJ. Age-associated changes in oxidative stress and NAD+ metabolism in human tissue. PLoS One 2012;7(7):e42357. doi:10.1371/journal.pone.0042357
- López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013;153(6):1194–1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039
Dieser Beitrag dient der allgemeinen Information über den Stand der Forschung. Er ersetzt keine ärztliche oder pharmazeutische Beratung.
